Epivir 56

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Epivir est indiqué dans le cadre d'une association d'antirétroviraux pour le traitement du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) adultes et enfants infectés. 4.2 Posologie et mode d'administration Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH. Epivir peut être administré avec ou sans nourriture. Epivir est également disponible sous forme d'une formulation de comprimé. Adultes, adolescents et enfants (pesant au moins 25 kg): La dose recommandée de Epivir est de 300 mg par jour. Cela peut être administré sous forme soit 150 mg (15 ml) deux fois par jour ou 300 mg (30 ml) une fois par jour (voir rubrique 4.4). Les enfants (pesant moins de 25 kg): Les enfants de un an: La dose recommandée est de 4 mg / kg deux fois par jour, ou 8 mg / kg une fois par jour jusqu'à une dose quotidienne totale maximale de 300 mg (30 ml). Les enfants de trois mois à un an: La dose recommandée est de 4 mg / kg deux fois par jour. Si un traitement deux fois par jour est impossible, un traitement une fois par jour (8 mg / kg / jour) pourrait être envisagée. Il doit être pris en compte que les données pour le régime une fois par jour sont très limitées dans cette population (voir sections 5.1 et 5.2). Les enfants de moins de trois mois d'âge: les données disponibles sont insuffisantes pour proposer des recommandations spécifiques de dosage (voir rubrique 5.2). Les patients évolution de la posologie deux fois par jour à la posologie une fois par jour doivent prendre la dose une fois par jour recommandé (comme décrit ci-dessus) environ 12 heures après la dernière dose quotidienne deux fois, puis continuer à prendre la dose une fois par jour recommandé (comme décrit ci-dessus ) environ toutes les 24 heures. Lors du changement de retour à un régime deux fois par jour, les patients doivent prendre la dose deux fois par jour recommandée environ 24 heures après la dernière dose une fois par jour. Les personnes âgées: Aucune donnée spécifique sont disponibles; Cependant, une attention particulière est recommandée chez ce groupe d'âge en raison des changements liés à l'âge, comme la diminution de la fonction rénale et la modification des paramètres hématologiques. Insuffisance rénale: Les concentrations de lamivudine sont augmentées chez les patients avec modéré - insuffisance rénale sévère due à une diminution de la clairance. La dose doit donc être ajustée (voir tableaux). Recommandations posologiques Adultes, adolescents et enfants (pesant au moins 25 kg): clairance de la créatinine (ml / min) Insuffisance hépatique: Les données obtenues chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée sévère montre que la pharmacocinétique de la lamivudine ne sont pas significativement affectées par le dysfonctionnement hépatique. Sur la base de ces données, aucun ajustement de la dose est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère sans être accompagné d'une insuffisance rénale. Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la section 6.1. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Bien que la suppression virale efficace avec la thérapie antirétrovirale a été prouvée pour réduire sensiblement le risque de transmission sexuelle, un risque résiduel ne peut être exclue. Précautions pour prévenir la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales. Epivir est pas recommandé pour une utilisation en monothérapie. Insuffisance rénale: Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère To - modérée, le plasma demi-vie terminale de la lamivudine est augmentée en raison de diminution de la clairance, par conséquent, la dose doit être ajustée (voir rubrique 4.2). La trithérapie nucléosidique: Il y a eu des rapports d'un taux élevé d'échec virologique et d'émergence de résistance à un stade précoce lorsque la lamivudine a été combiné avec le ténofovir disoproxil fumarate et l'abacavir ainsi qu'avec fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine comme un régime une fois par jour. Les infections opportunistes: Les patients recevant Epivir ou tout autre traitement antirétroviral peuvent continuer à développer des infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH, et devraient donc rester sous surveillance clinique étroite par des médecins expérimentés dans le traitement des patients atteints de maladies du VIH associés. Pancréatite. Des cas de pancréatite ont été observés. Cependant, il ne sait pas si ces cas étaient dus au traitement antirétroviral ou à la maladie sous-jacente du VIH. Le traitement par Epivir doit être arrêté immédiatement si des signes cliniques, des symptômes ou des anomalies biologiques évocateurs de pancréatite. dysfonction mitochondriale après une exposition in utero: nucléosidiques et les analogues nucléotidiques peuvent influer sur la fonction mitochondriale à un degré variable, ce qui est le plus prononcé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Il y a eu des rapports de dysfonctionnement mitochondrial chez les nourrissons séronégatifs exposés in utero et / ou post-natale à des analogues nucléosidiques, ceux-ci ont un traitement principalement concernés par les régimes contenant de la zidovudine. Les principaux effets indésirables rapportés sont des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces événements ont souvent été transitoire. troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rarement rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Que de tels troubles neurologiques sont transitoires ou permanentes est actuellement inconnue. Ces résultats devraient être pris en considération pour tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, qui présente des résultats cliniques graves d'étiologie inconnue, en particulier les résultats neurologiques. Ces résultats ne sont pas les recommandations actuelles nationales à utiliser un traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir la transmission verticale du VIH. paramètres de poids et métaboliques: une augmentation de poids et des taux de lipides sanguins et le glucose peut se produire lors d'un traitement antirétroviral. Ces changements peuvent être en partie liées à la lutte contre les maladies et le style de vie. Pour les lipides, il est dans certains cas, la preuve d'un effet de traitement, tandis que pour le gain de poids, il n'y a pas de preuves solides concernant ce à un traitement particulier. Pour la surveillance des lipides sanguins et référence de glucose est faite aux directives de traitement du VIH établies. Les troubles lipidiques doivent être gérées de manière cliniquement appropriée. Syndrome Immunitaire: Chez les patients présentant un déficit immunitaire sévère infectées par le VIH au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux (CART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, ces réactions ont été observées au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du CART. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, généralisées et / ou les infections mycobactériennes focaux, et la pneumonie à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement instauré si nécessaire. maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow) ont également été signalée dans le cadre de la réactivation immunitaire; cependant, le temps rapporté d'apparition est plus variable et ces événements peut se produire plusieurs mois après le début du traitement. Maladie du foie: Si lamivudine est utilisé en association pour le traitement du VIH et du VHB, des informations supplémentaires relatives à l'utilisation de la lamivudine dans le traitement de l'infection par l'hépatite B est disponible dans le Zeffix SPC. Les patients atteints d'hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux sont à un risque accru d'événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas de traitement antiviral concomitant de l'hépatite B ou C, s'il vous plaît se référer également aux informations de produits en cause pour ces médicaments. Si Epivir est arrêté chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B, la surveillance périodique des tests et des marqueurs de la réplication du VHB fonction hépatique est recommandée, car le retrait de la lamivudine peut entraîner une exacerbation aiguë de l'hépatite (voir Zeffix SPC). Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique pré-existante, y compris une hépatite chronique active, ont une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique au cours du traitement par association d'antirétroviraux, et devraient être contrôlés selon la pratique standard. S'il existe des preuves d'aggravation de la maladie du foie chez ces patients, l'interruption ou l'arrêt du traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.8). Les patients diabétiques doivent être informés que chaque dose (150 mg = 15 ml) contient 3 g de saccharose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament. Epivir contient du parahydroxybenzoate de méthyle et parahydroxybenzoate de propyle. Ceux-ci peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées). Ostéonécrose: L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients atteints du VIH-maladie avancée et / ou de l'exposition à long terme à la combinaison thérapie antirétrovirale (CART). devraient être conseillé aux patients de consulter un médecin si elles éprouvent des douleurs et la douleur, la raideur articulaire ou des difficultés dans le mouvement. Epivir ne doit pas être pris avec d'autres médicaments contenant de la lamivudine ou de médicaments contenant de l'emtricitabine (voir rubrique 4.5). La combinaison de lamivudine avec cladribine est non recommandée (voir rubrique 4.5). 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte La probabilité d'interactions métaboliques est faible en raison du métabolisme limité et liaison aux protéines plasmatiques et la clairance rénale presque complète. L'administration de triméthoprime / sulfaméthoxazole 160 mg / 800 mg entraîne une augmentation de 40% de l'exposition à la lamivudine, en raison du triméthoprime; le composant sulfaméthoxazole n'a pas interagir. Cependant, à moins que le patient a une insuffisance rénale, aucun ajustement de la posologie de la lamivudine est nécessaire (voir rubrique 4.2). Lamivudine n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole. Lorsque l'administration concomitante est justifiée, les patients doivent être surveillés sur le plan clinique. La co-administration de lamivudine avec de fortes doses de cotrimoxazole pour le traitement de la pneumonie à Pneumocystis carinii (PCP) et de la toxoplasmose devrait être évitée. La possibilité d'interactions avec d'autres médicaments administrés simultanément doit être envisagée, en particulier lorsque la principale voie d'élimination est la sécrétion rénale active via le système de transport cationique organique, par exemple triméthoprime. D'autres médicaments (par exemple la ranitidine, cimétidine) sont éliminés en partie seulement par ce mécanisme et ont été montrés à ne pas interagir avec la lamivudine. Les analogues nucléosidiques (par exemple la didanosine) comme zidovudine, ne sont pas éliminés par ce mécanisme et sont peu susceptibles d'interagir avec la lamivudine. Une augmentation modérée de la C max (28%) a été observée pour la zidovudine lorsqu'ils sont administrés avec la lamivudine, mais l'exposition totale (AUC) n'a pas été modifiée de façon significative. Zidovudine n'a aucun effet sur la pharmacocinétique de la lamivudine (voir rubrique 5.2). En raison de similitudes, Epivir ne doit pas être administré en concomitance avec d'autres analogues de la cytidine tels que emtricitabine. En outre, Epivir ne doit pas être pris avec d'autres médicaments contenant de la lamivudine (voir rubrique 4.4). Dans lamivudine in vitro inhibe la phosphorylation intracellulaire de la cladribine conduisant à un risque potentiel de perte d'efficacité de la cladribine en cas de combinaison dans le cadre clinique. Quelques résultats cliniques soutiennent également une interaction possible entre la lamivudine et la cladribine. Par conséquent, l'utilisation concomitante de lamivudine avec cladribine est déconseillée (voir rubrique 4.4). métabolisme de la lamivudine ne comporte pas de CYP3A, les interactions avec les médicaments métabolisés par ce système (par exemple IP) peu probable. 4.6 Fécondité grossesse et l'allaitement En règle générale, au moment de décider d'utiliser des agents antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH chez les femmes enceintes et par conséquent pour réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données sur les animaux, ainsi que l'expérience clinique chez les femmes enceintes doivent être prises en compte. Des études animales avec lamivudine ont montré une augmentation de la mortalité embryonnaire précoce chez le lapin mais pas chez le rat (voir rubrique 5.3). le passage transplacentaire de lamivudine a été observé chez les humains. Plus de 1000 résultats de premier trimestre et plus de 1000 résultats de deuxième et troisième exposition de trimestre chez les femmes enceintes indiquent pas malformative et foeto effet / néonatale. Epivir peut être utilisé pendant la grossesse que si nécessaire cliniquement. Le risque malformatif est peu probable chez les humains en fonction de ces données. Pour les patients co-infectés par l'hépatite qui sont traités avec lamivudine et ensuite devenir enceinte, il faudrait envisager la possibilité d'une récidive de l'hépatite à l'arrêt de la lamivudine. les analogues nucléosidiques et nucléotidiques ont été démontrées in vitro et in vivo pour provoquer un degré variable d'endommagement mitochondriale. Il y a eu des rapports de dysfonctionnement mitochondrial chez les nourrissons exposés in utero et / ou post-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4). Après lamivudine administration par voie orale a été excrétée dans le lait maternel à des concentrations similaires à celles trouvées dans le sérum. Sur la base de plus de 200 paires mère / enfant traités pour le VIH, les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités de mères traitées pour le VIH sont très faibles (4% des concentrations sériques maternels) et diminuent progressivement à des niveaux indétectables lorsque les nourrissons allaités au sein atteignent 24 semaines d'âge . Il n'y a pas de données disponibles sur l'innocuité de la lamivudine lorsqu'il est administré aux bébés âgés de moins de trois mois. Il est recommandé que les femmes infectées par le VIH ne pas allaiter leur nourrisson en toutes circonstances afin d'éviter la transmission du VIH. Les études chez l'animal ont montré que la lamivudine n'a eu aucun effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3). 4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. 4.8 Effets indésirables Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours du traitement de la maladie du VIH avec Epivir. Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement sont listés ci-dessous par système de corps, classe d'organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme très fréquent (1 / 10.000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. troubles du système du sang et lymphatique Rare . Neutropénie et l'anémie (toutes deux parfois sévères), thrombocytopénie Très rare . Pur aplasie des globules rouges Troubles métaboliques et nutritionnels Très rare: acidose lactique Affections du système nerveux Fréquents: céphalées, insomnie Très rare: neuropathie périphérique (ou paresthésie) Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent: toux, les symptômes nasaux Fréquent: Nausées, vomissements, douleurs ou crampes abdominales, diarrhée Rare: élévations Pancréatite amylase sérique. Peu fréquent: élévations transitoires des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT). Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés Fréquent: Rash, alopécie Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif Fréquent: arthralgie, troubles musculaires Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent: Fatigue, malaise, fièvre. Poids et niveaux de lipides dans le sang et le glucose peut augmenter pendant le traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4) Chez les patients présentant un déficit immunitaire sévère infectées par le VIH au moment de l'initiation du traitement par association d'antirétroviraux (CART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow) ont également été signalée dans le cadre de la réactivation immunitaire; cependant, le temps rapporté d'apparition est plus variable et ces événements peut se produire plusieurs mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4). Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque connus, la maladie du VIH avancée ou à long terme de l'exposition antirétroviral combiné (CART). La fréquence est inconnue (voir rubrique 4.4). 1206 patients pédiatriques infectés par le VIH âgés de 3 mois à 17 ans ont été inclus dans la ARROW Trial (COL105677), 669 d'entre eux a reçu abacavir et la lamivudine, soit une ou deux fois par jour (voir rubrique 5.1). Aucun problème de sécurité supplémentaires ont été identifiés chez des sujets pédiatriques recevant soit une ou deux fois l'administration quotidienne par rapport aux adultes. La déclaration des effets indésirables soupçonnés Déclaration des effets indésirables soupçonnés après l'autorisation du médicament est important. Il permet la surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont priés de signaler tout effet indésirable présumé via: le Yellow Card Scheme à: mhra. gov. uk/yellowcard HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL - Dublin 2; Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517. Site Web: hpra. ie; E-mail: medsafety@hpra. ie L'administration de lamivudine à des doses très élevées dans les études animales aiguës n'a pas entraîné de toxicité pour les organes. Des données limitées sont disponibles sur les conséquences de l'ingestion d'une surdose aiguë chez les humains. Aucun décès n'a eu lieu, et les patients se sont rétablis. Aucun signe ou symptôme spécifiques ont été identifiés après cette overdose. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé, et un traitement standard appliqué au besoin. La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être utilisé dans le traitement du surdosage, même si cela n'a pas été étudié. 5. Propriétés pharmacologiques 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique: analogue nucléosidique, Code ATC: J05AF05. Mécanisme d'action Lamivudine est un analogue de nucléoside ayant une activité contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et le virus de l'hépatite B (VHB). Il est métabolisée intracellulairement à la fraction active, lamivudine 5'-triphosphate. Son mode d'action principal est une terminaison de chaîne de transcription inverse virale. Triphosphate a une activité inhibitrice sélective contre le VIH-1 et VIH-2 réplication in vitro; il est également actif contre des isolats cliniques résistantes à la zidovudine du VIH. Aucun effet antagoniste in vitro ont été observés avec la lamivudine et d'autres anti-rétroviraux (agents testés: abacavir, didanosine, névirapine et zidovudine). VIH-1 résistance à la lamivudine implique le développement d'un changement d'acides aminés M184V proche du site actif de la transcriptase inverse virale (RT). Cette variante se pose à la fois in vitro et in HIV-1 chez les patients infectés traités avec la thérapie antirétrovirale contenant de la lamivudine. mutants M184V montrent une importante sensibilité réduite à la lamivudine et montrent une diminution de la capacité réplicative virale in vitro. Les études in vitro indiquent que les isolats de virus résistantes à la zidovudine peuvent devenir zidovudine sensibles quand ils acquièrent simultanément la résistance à la lamivudine. La pertinence clinique de ces résultats reste cependant pas bien définie. Les données in vitro ont tendance à penser que la poursuite de la lamivudine dans le régime anti-rétroviral malgré le développement de M184V peut fournir une activité anti-rétrovirale résiduelle (probablement par remise en forme virale avec facultés affaiblies). La pertinence clinique de ces résultats n'a pas été établie. En effet, les données cliniques disponibles sont très limitées et excluent toute conclusion fiable sur le terrain. Dans tous les cas, l'initiation de sensibles INTI doit toujours être préférable au maintien du traitement par la lamivudine. Par conséquent, le maintien de la thérapie lamivudine malgré l'émergence de la mutation M184V ne devrait être envisagée dans les cas où aucun autre INTI actif ne sont disponibles. La résistance croisée conférée par le M184V RT est limitée dans la classe des inhibiteurs nucléosidiques d'agents antirétroviraux. Zidovudine et la stavudine conservent leur activité antirétrovirale contre résistant à la lamivudine VIH-1. L'abacavir conserve son activité antirétrovirale contre résistant à la lamivudine VIH-1, seule la mutation M184V. Le mutant M184V RT montre une la signification clinique de ces résultats est inconnue. Dans les tests de sensibilité in vitro n'a pas été normalisée et les résultats peuvent varier en fonction de facteurs méthodologiques. Lamivudine présente une faible cytotoxicité de lymphocytes du sang périphérique, des lignées de cellules de lymphocytes et de monocytes-macrophages établies et à une variété de cellules souches de moelle osseuse in vitro. Efficacité et sécurité clinique Dans les essais cliniques, la lamivudine en combinaison avec de la zidovudine a été montré pour réduire le VIH-1 charge virale et augmenter la numération des CD4. les données de point final cliniques indiquent que la lamivudine en combinaison avec de la zidovudine, se traduit par une réduction significative du risque de progression de la maladie et de mortalité. Des études cliniques ont montré que la lamivudine plus zidovudine retarde l'émergence d'isolats résistants à la zidovudine chez les personnes sans traitement antirétroviral préalable. Lamivudine a été largement utilisé en tant que composante de la thérapie antirétrovirale combinée avec d'autres agents antirétroviraux de la même classe (INTI) ou différentes classes (IP, les inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosidiques). traitement antirétroviral contenant de la lamivudine de drogues multiples a été montré pour être efficace chez les patients antiretrovirally naïfs, ainsi que chez les patients présentant des virus contenant les mutations M184V. La relation entre la sensibilité in vitro du VIH à la lamivudine et la réponse clinique à la thérapie contenant de la lamivudine est toujours sous enquête. Lamivudine à une dose de 100 mg une fois par jour a également été montré pour être efficace pour le traitement des patients adultes atteints d'une infection chronique par le VHB (pour plus de détails sur les études cliniques, consultez les informations de prescription pour Zeffix). Cependant, pour le traitement de l'infection par le VIH, seule une dose quotidienne de 300 mg de lamivudine (en combinaison avec d'autres agents antirétroviraux) a été révélés efficaces. Lamivudine n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients VIH co-infectés par le VHB. Une fois que l'administration quotidienne (300 mg une fois par jour): une étude clinique a démontré la non-infériorité entre Epivir fois par jour et Epivir deux fois par jour contenant des régimes. Ces résultats ont été obtenus dans une nef population antirétroviral, principalement constitué de patients infectés par le VIH asymptomatique (stade CDC A). Une comparaison randomisée d'un régime, y compris une fois par jour vs dosage deux fois par jour de l'abacavir et la lamivudine a été entreprise dans une étude randomisée, multicentrique, étude des infectés par le VIH, les patients pédiatriques contrôlé. 1206 patients pédiatriques âgés de 3 mois à 17 ans inscrits dans la ARROW Trial (COL105677) et ont reçu une dose en fonction du poids - la bande de dosage des recommandations dans les directives de traitement de l'Organisation mondiale de la santé (thérapie antirétrovirale de l'infection par le VIH chez les nourrissons et les enfants, 2006). Après 36 semaines sur un régime dont abacavir deux fois par jour et la lamivudine, 669 sujets éligibles ont été randomisés soit pour continuer l'administration deux fois par jour ou une fois passer à l'abacavir et la lamivudine par jour pendant au moins 96 semaines. Il convient de noter, à partir de cette étude des données cliniques ne sont pas disponibles pour les enfants de moins d'un an. Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous: Réponse virologique Basé sur plasma ARN VIH-1 inférieur à 80 copies / ml à la semaine 48 et la semaine 96 dans le une fois par jour par rapport à l'abacavir + lamivudine deux fois par jour randomisation de ARROW (Observé Analyse) différence de risque (une fois par jour, soit deux fois par jour) -2,3% (IC à 95% -9,3% et +4,7%), p = 0,52 Dans une étude pharmacocinétique (PENTA 15), quatre sujets virologiquement contrôlés de moins de 12 mois sont passés de abacavir et la lamivudine solution orale deux fois par jour à un régime une fois par jour. Trois sujets avaient une charge virale indétectable et un avait plasmatique VIH-ARN de 900 copies / ml à la semaine 48. Aucun problème de sécurité n'a été observé chez ces sujets. Le abacavir + lamivudine une fois le groupe de dosage quotidien a été démontré que la non-infériorité du groupe deux fois par jour en fonction de la marge de non-infériorité pré-spécifiée de -12%, pour le critère principal de 1000c / mL), qui sont tous tombés bien à l'intérieur cette marge de non-infériorité. Sous-groupe analyse les tests de l'hétérogénéité des fois vs deux fois par jour a démontré aucun effet significatif du sexe, l'âge ou la charge virale à randomisation. Conclusions soutenues non-infériorité indépendamment de la méthode d'analyse. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Lamivudine est bien absorbée par le tractus gastro-intestinal et la biodisponibilité de la lamivudine par voie orale chez l'adulte se situe normalement entre 80 et 85%. Après administration orale, le temps moyen (t max) à des concentrations sériques maximales (C max) est d'environ une heure. Sur la base des données issues d'une étude chez des volontaires sains, à une dose thérapeutique de 150 mg deux fois par jour, moyenne (CV) l'état d'équilibre C max et C min de la lamivudine dans le plasma sont 1,2 g. h / ml (21%), respectivement. La co-administration de lamivudine avec de la nourriture dans un délai de t max et C max inférieure (diminution de 47%). Toutefois, la mesure (basée sur l'AUC) de la lamivudine absorbée ne soit pas influencée. La co-administration des résultats de la zidovudine dans une augmentation de 13% de l'exposition de la zidovudine et une augmentation de 28% des concentrations plasmatiques maximales. Ce ne sont pas considérés comme de l'importance pour la sécurité des patients et, par conséquent, aucun ajustement posologique sont nécessaires. Après injection intraveineuse, le volume moyen de distribution est de 1,3 l / kg. La demi-vie d'élimination observée est de 5 à 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l / h / kg, avec une élimination essentiellement rénale (70%) par le système de transport cationique organique. Lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire sur la gamme de dose thérapeutique et affiche limitées de liaison à l'albumine majeure de protéines plasmatiques (16% - 36% à l'albumine sérique études in vitro). Des données limitées montrent que la lamivudine pénètre dans le système nerveux central et atteint le liquide céphalo-rachidien (LCR). Le ratio moyen LCR / sérum concentration de lamivudine 2-4 heures après administration orale était d'environ 0,12. L'ampleur réelle de pénétration ou d'une relation avec une quelconque efficacité clinique est inconnue. Le fragment actif intracellulaire lamivudine triphosphate, a une demi-vie terminale prolongée dans la cellule (16 à 19 heures) par rapport à la demi-vie plasmatique de la lamivudine (5 à 7 heures). Dans 60 volontaires adultes en bonne santé, Epivir 300 mg une fois par jour a été démontré pharmacocinétiquement équivalent à l'état d'équilibre à Epivir 150 mg deux fois par jour par rapport à triphosphate intracellulaire AUC 24 et C max. Lamivudine est essentiellement éliminée inchangée par voie rénale. La probabilité d'interactions métaboliques de lamivudine avec d'autres médicaments est faible en raison de la faible étendue du métabolisme hépatique (5-10%) et une faible liaison aux protéines plasmatiques. Des études chez les patients présentant une insuffisance rénale élimination de la lamivudine est affectée par le dysfonctionnement rénal. Une posologie recommandée pour les patients dont la clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min est montré dans la section de dosage (voir rubrique 4.2). Une interaction avec le triméthoprime, un constituant de co-trimoxazole, provoque l'augmentation a40% de l'exposition à la lamivudine à des doses thérapeutiques. Cela ne nécessite pas d'ajuster la dose à moins que le patient a aussi une insuffisance rénale (voir rubriques 4.5 et 4.2). Administration de la co-trimoxazole avec la lamivudine chez les patients présentant une insuffisance rénale doit être soigneusement évaluée. Enfants: La biodisponibilité absolue de la lamivudine (environ 58-66%) a été réduite chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans. Chez les enfants, l'administration de comprimés livré plus lamivudine plasma AUC et C max de solution buvable. Les enfants recevant la solution orale lamivudine selon la posologie recommandée atteindre exposition plasmatique de lamivudine dans la gamme des valeurs observées chez les adultes. Les enfants recevant les comprimés oraux lamivudine selon le schéma posologique recommandé d'atteindre plus de plasma exposition à la lamivudine que les enfants recevant la solution orale parce mg supérieure / kg doses sont administrées avec la formulation de comprimé et la formulation de comprimé présente une biodisponibilité supérieure (voir rubrique 4.2). Les études pharmacocinétiques pédiatriques avec les deux formulations de solution et de comprimés oraux ont démontré que l'administration une fois par jour fournit l'équivalent ASC 0-24 à deux fois l'administration quotidienne de la même dose quotidienne totale. Il existe des données pharmacocinétiques limitées pour les patients de moins de trois mois d'âge. Dans neonates une semaine de l'âge, la clairance orale lamivudine a été réduit par rapport à des patients pédiatriques et est susceptible d'être due à une fonction rénale immature et l'absorption variable. Par conséquent, pour atteindre un adulte similaire et l'exposition pédiatrique, une dose appropriée pour le nouveau-né est de 4 mg / kg / jour. Les estimations de la filtration glomérulaire suggère que, pour atteindre un adulte similaire et l'exposition pédiatrique, une dose appropriée pour les enfants âgés de six semaines et plus pourrait être de 8 mg / kg / jour. Les données pharmacocinétiques ont été obtenues à partir de 3 études pharmacocinétiques (PENTA 13, PENTA 15 et ARROW PK) inscrivent les enfants sous-études de moins de 12 ans. Les données sont présentées dans le tableau ci-dessous: Résumé des Stead étatiques Lamivudine Plasma AUC (0-24) (g. h / ml) et statistiques comparaisons pour l'administration par voie orale une fois et deux prises quotidiennes dans toutes les études Dans PENTA étude 15, la moyenne AUC plasmatique de la lamivudine géométrique (0-24) (IC à 95%) des quatre sujets de moins de 12 mois d'âge qui passent d'une fois par jour à un régime une fois par jour (voir rubrique 5.1) sont 10.31 (6.26 , 17.0) gh / ml dans le dosage deux fois par jour. Grossesse: Après administration orale, la pharmacocinétique de la lamivudine à la fin de la grossesse étaient semblables à des femmes non enceintes. 5.3 Données de sécurité précliniques L'administration de lamivudine dans les études de toxicité animale à des doses élevées n'a pas été associé à une toxicité majeure d'organes. Aux doses les plus élevées, des effets mineurs sur les indicateurs de la fonction hépatique et rénale ont été observés avec des réductions occasionnelles du poids du foie. Les effets cliniquement significatifs observés étaient une réduction de nombre de globules rouges dans le sang et la neutropénie. Lamivudine n'a pas été mutagène dans les tests bactériologiques, mais, comme beaucoup d'analogues nucléosidiques, a montré une activité dans un essai cytogénétique in vitro et le test du lymphome de la souris. Lamivudine était pas génotoxique in vivo à des doses qui ont donné des concentrations plasmatiques d'environ 40-50 fois plus élevé que les niveaux cliniques prévus plasmatiques. Comme l'activité mutagène in vitro de la lamivudine n'a pas pu être confirmée dans des essais in vivo, il est conclu que la lamivudine ne devrait pas représenter un risque génotoxique pour les patients subissant un traitement. Une étude de génotoxicité transplacentaire réalisée chez des singes comparé la zidovudine seule avec la combinaison de zidovudine et lamivudine à l'exposition humaine équivalente. L'étude a démontré que les fœtus exposés in utero à la combinaison soutenue un niveau plus élevé incorporation des analogues nucléosidiques-ADN dans divers organes du fœtus, et a montré une preuve de plus que le raccourcissement des télomères chez ceux exposés à la zidovudine seule. La signification clinique de ces résultats est inconnue. Les résultats des études de cancérogénicité à long terme chez des rats et des souris ne présentent aucun potentiel carcinogène pertinent pour les humains. Une étude de fertilité chez le rat a montré que la lamivudine n'a eu aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle. 6. PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Ne pas stocker au-dessus 25C. 6.5 Nature et contenu de l'emballage Etuis contenant 240 ml solution buvable dans un blanc en polyéthylène haute densité (PEHD), avec une fermeture résistante de l'enfant. L'emballage comprend également un adaptateur de seringue de polyéthylène, et d'une seringue de dosage par voie orale de 10 ml constitué d'un tube en polypropylène (avec graduation ml) et un piston de polyéthylène. La seringue de dosage oral est prévu pour la mesure précise de la dose prescrite de la solution orale. Mode d'emploi sont inclus dans le pack. 6.6 Précautions particulières d'élimination et de manipulation Pas d'exigences particulières pour l'élimination. titulaire de l'autorisation 7. Marketing ViiV Healthcare UK Limited 980 Great West Road 8. Numéro d'autorisation (s) 9. Date de la première autorisation / renouvellement de l'autorisation Date de première autorisation 8 Août 1996 Date du dernier renouvellement 28 Juillet 2006 10. Date de révision du texte Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Web de l'ema. europa. eu Agence européenne des médicaments.