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ENTOCORT (budésonide) 3,0 mg contrôlée Ileal Capsules de la Libération Glucocorticoïde pour le traitement de la maladie de Crohn affectant l'iléon et / ou le côlon ascendant. ACTIONS ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE L'ingrédient actif de capsules ENTOCORT, budésonide, est un glucocorticostéroïde de synthèse non halogéné avec une grande puissance d'actualité et des effets systémiques faibles. Le mécanisme exact de l'action des glucocorticoïdes dans le traitement de la maladie de Crohn ne sont pas entièrement compris. des actions anti-inflammatoires, tels que l'inhibition de la libération du médiateur inflammatoire et l'inhibition des réponses cellulaires immunologiques sont probablement importants. Les données des études de pharmacologie clinique et des essais cliniques contrôlés indiquent que les capsules ENTOCORT, au moins en partie, agissent localement. Budésonide subit une large mesure (environ 90%) de biotransformation dans le foie en métabolites avec une faible activité glucocorticostéroïde. L'activité glucocorticostéroïde des principaux métabolites, 6 b - hydroxybudesonide et 16 un - hydroxyprednisolone, est inférieure à 1% de celle du budésonide. La séparation favorable entre l'effet anti-inflammatoire et systémique topique est due à une forte affinité pour les récepteurs glucocorticostéroïdes et un métabolisme de premier passage efficace par le foie avec une demi-vie courte. Un glucocorticostéroïde avec un tel profil est d'une importance particulière pour le traitement local des maladies inflammatoires de l'intestin telles que la maladie de Crohn. En ce qui concerne le traitement de cette maladie avec des glucocorticoïdes, il est indispensable pour obtenir une activité anti-inflammatoire locale élevée dans la paroi de l'intestin avec des effets secondaires systémiques, par exemple, sur l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) fonction de l'axe, aussi bas que possible. INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ENTOCORT (budésonide) en capsules sont indiquées pour l'induction et le maintien de la rémission chez les patients atteints de légère à modérée de la maladie de Crohn affectant l'iléon et / ou le côlon ascendant. ENTOCORT (budésonide) capsules sont contre-indiqués pour les éléments suivants: 1. les infections bactériennes, fongiques ou virales systémiques ou locales. 2. Hypersensibilité connue à l'un des ingrédients. 3. La tuberculose active. Les glucocorticoïdes peuvent réduire la réponse de l'axe HPA au stress. Dans les situations où les patients sont soumis à une intervention chirurgicale ou d'autres situations de stress, la supplémentation avec un glucocorticostéroïde classique est recommandée. Une attention particulière est exigée dans le traitement des patients transférés de stéroïdes systémiques classiques pour ENTOCORT (budésonide) capsules que les perturbations dans l'axe HPA pourraient être attendus chez ces patients. Glucocorticostéroïdes peuvent masquer certains signes d'infection et de nouvelles infections peuvent apparaître. Une diminution de la résistance à une infection localisée a été observée lors d'un traitement glucocorticoïde. Les infections virales telles que la varicelle et la rougeole peuvent avoir un cours plus graves ou mortelles chez les patients sur glucocorticostéroïdes immunosuppresseurs. Chez les adultes qui n'ont pas eu ces maladies, un soin particulier doit être pris pour éviter l'exposition. En cas d'exposition à la varicelle ou la rougeole de poulet, le traitement par globuline varicella zoster (VZIG) ou l'immunoglobuline intraveineuse commun (IVIG), le cas échéant, peut être indiquée. Si la varicelle, le traitement avec des agents antiviraux peut être envisagée. Bien que le traitement avec ENTOCORT (budésonide) capsules provoque beaucoup moins abaissement de cortisol plasmatique par rapport à des glucocorticoïdes classiques, les connaissances en matière de traitement dans les conditions suivantes est limitée et donc mis en garde: l'ulcère gastro-duodénal, l'ostéoporose, la glomérulonéphrite aiguë, la myasthénie gravis, les maladies exanthémateuses actifs , diverticulite, thrombophlébite, troubles psychiques, le diabète, l'hypertension, l'hyperthyroïdie, la maladie coronarienne aiguë, réserve cardiaque limitée et la grossesse. Dans de tels cas, les avantages d'un glucocorticostéroïde par voie orale doivent être pesés contre les risques. Avec les doses thérapeutiques recommandées de budésonide, le rapport bénéfice / risque semble faible pour les effets systémiques à long terme. Cependant, comme avec tout autre glucocorticostéroïde, les patients doivent être soigneusement suivies d'effets indésirables systémiques. Au cours du traitement à long terme, la fonction surrénale et le statut hématologique doivent être évalués périodiquement. Une attention particulière est nécessaire chez les patients qui sont transférés d'un traitement glucocorticoïde systémique avec effet systémique supérieur à capsules ENTOCORT. Ces patients peuvent avoir la suppression du cortex surrénalien. Par conséquent, la surveillance de la fonction corticosurrénale peut être considérée chez ces patients. Certains patients se sentent pas bien d'une manière non spécifique pendant la phase de retrait, par exemple douleurs dans les muscles et les articulations. Il faut soupçonner un effet glucocorticostéroïde général insuffisant si, dans de rares cas, des symptômes tels que la fatigue, des maux de tête, des nausées et des vomissements se produisent. Dans ces cas, une augmentation temporaire de la dose de glucocorticostéroïdes systémiques est parfois nécessaire. Les patients doivent être informés pour informer les médecins ultérieurs de l'usage antérieur de glucocorticostéroïdes. Les glucocorticoïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patients s'il y a une probabilité de perforation de l'intestin ainsi que la probabilité d'obstruction, d'abcès ou d'autres infections pyogènes et anastomoses intestinales récentes. Aggravation du diabète sucré ou une stimulation des manifestations de diabète sucré latent peut être causée par la thérapie glucocorticostéroïde. Il peut y avoir un effet systémique accrue du budésonide chez les patients atteints de cirrhose du foie puisque le métabolisme du budésonide peut être altérée et, comme avec d'autres glucocorticostéroïdes, il peut y avoir des effets chez ceux ayant une hypothyroïdie améliorée. la fonction hépatique réduite peut affecter l'élimination des corticostéroïdes. La pharmacocinétique du budésonide par voie intraveineuse sont cependant similaires chez les patients cirrhotiques et chez des sujets sains. La pharmacocinétique après l'ingestion orale de budésonide ont été affectés par la fonction hépatique compromise comme en témoigne la disponibilité accrue systémique. Un traitement aux glucocorticostéroïdes peut provoquer une hyperacidité de l'ulcère gastro-duodénal. L'acide acétylsalicylique doit être utilisé avec précaution en association avec des glucocorticoïdes dans hypoprothrombinémie. Glucocorticoïdes doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints de cataracte, et peuvent provoquer l'élévation de la pression intraoculaire chez les patients atteints de glaucome. Utilisation pendant la grossesse L'administration de capsules ENTOCORT pendant la grossesse doit être évitée à moins que des raisons impérieuses. Dans les études expérimentales sur des animaux, le budésonide a été trouvé pour traverser la barrière placentaire. Comme d'autres glucocorticostéroïdes, budésonide est tératogène chez les rongeurs. Des doses élevées de budésonide administrées produites sous-cutanée des malformations fœtales, principalement des défauts squelettiques, chez des lapins, des rats et des souris. La pertinence de ces résultats à l'homme n'a pas encore été établie. En l'absence d'autres études chez l'homme, le budésonide doit être utilisé pendant la grossesse que si les avantages potentiels l'emportent clairement sur les risques pour le fœtus. Les nourrissons nés de mères qui ont reçu des doses importantes de glucocorticostéroïdes pendant la grossesse devraient être soigneusement observés pour hypoadrenalism. Les glucocorticoïdes sont sécrétés dans le lait humain. On ne sait pas si le budésonide serait sécrété dans le lait humain, mais il est soupçonné d'être probable. L'utilisation de capsules de ENTOCORT chez les mères qui allaitent exige que les avantages possibles du médicament soient pesés contre les risques potentiels pour la mère ou l'enfant. La sécurité et l'efficacité des capsules ENTOCORT chez les enfants n'a pas été établie, utilisez donc dans ce groupe d'âge est pas recommandée. À ce jour, le budésonide n'a pas été observée pour interagir avec d'autres médicaments utilisés pour le traitement des maladies intestinales intestinales. Cimétidine La cinétique de budésonide ont été étudiés chez des sujets sains, sans et avec la cimétidine, 1000 mg par jour. Après une dose orale de 4 mg les valeurs de C max (nmol / L) et de la disponibilité systémique (%) du budésonide sans et avec la cimétidine (3,3 vs 5,1 nmol / L et 10 vs 12%, respectivement) ont indiqué un léger effet inhibiteur sur hépatique le métabolisme du budésonide, due à la cimétidine. Cela devrait être de peu d'importance clinique. Kétoconazole kétoconazole, un inhibiteur puissant du cytochrome P 450 3A, la principale enzyme métabolique pour les corticostéroïdes, augmente les concentrations plasmatiques de budésonide ingéré par voie orale. Oméprazole Aux doses recommandées, l'oméprazole n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du budésonide par voie orale. Dans les essais cliniques, la plupart des événements indésirables observés chez les patients ou volontaires sains recevant ENTOCORT (budésonide) capsules étaient d'intensité légère à modérée et ont été classés comme non-sérieux. Un total de 530 patients atteints de la maladie de Crohn ont été traités avec des capsules de ENTOCORT pour l'induction et le maintien de la rémission, dans des essais cliniques contrôlés. Les effets indésirables rapportés chez les patients lors de l'induction de la rémission (n = 399) avec des capsules de ENTOCORT inclus dyspepsie (9%), crampes musculaires (4%), palpitations (2%), une vision floue (3%), des réactions cutanées y compris les éruptions cutanées et l'urticaire (6%) et les troubles du cycle menstruel (2%). Un profil similaire d'événement indésirable a été rapporté chez les patients pendant le traitement d'entretien (n = 131) avec des capsules de ENTOCORT. L'incidence des événements indésirables a été le même ou moins que celle observée lors d'un traitement pour l'induction de la rémission. Les effets secondaires typiques des glucocorticostéroïdes systémiques (tels que les caractéristiques cushingoïdes) peuvent se produire. Les effets systémiques de budésonide sur l'axe HPA se sont révélés être dose-dépendante. SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE Un surdosage aigu avec ENTOCORT (budésonide) capsules, même à des doses excessives, ne devrait pas être un problème clinique. Un surdosage occasionnel ne donnera pas de symptômes évidents dans la plupart des cas, mais il va diminuer le niveau de cortisol plasmatique et augmenter le nombre et le pourcentage de neutrophiles circulants. Le nombre et le pourcentage d'éosinophiles diminueront en même temps. Arrêter le traitement ou la diminution de la dose éliminera les effets induits. Un surdosage habituel peut entraîner l'hypercorticisme et HPA-suppression. La diminution de la dose ou l'arrêt du traitement, avec les procédures acceptées pour l'arrêt du traitement par voie orale prolongée avec des stéroïdes systémiques, abolira ces effets, bien que la restitution de l'axe HPA peut être un processus lent et pendant les périodes de grand stress physiologique (infections graves, les traumatismes, les opérations chirurgicales, etc.), il peut être souhaitable de compléter avec des stéroïdes systémiques classiques. DOSAGE ET ADMINISTRATION La dose quotidienne recommandée pour l'induction de la rémission est de 9 mg, administrée une fois par jour le matin, jusqu'à 8 semaines. La dose doit être pris avant les repas. Maintien de la rémission La dose initiale quotidienne recommandée pour le maintien de la rémission est de 6 mg, administrée une fois par jour le matin avant le petit déjeuner. La dose d'entretien doit être maintenue aussi faible que nécessaire pour le contrôle des symptômes de la maladie. Lors d'un traitement prolongé, la dose peut être ajustée en fonction de l'activité de la maladie. Le traitement avec les capsules ENTOCORT doit être réduite avant l'arrêt. Il est recommandé que la dose soit réduite pour les derniers 2 à 4 semaines de traitement. Le taux de rétrécissement doit être patient spécifique et le patient doit être surveillé par le médecin traitant au cours de cette période. Les capsules doivent être avalés entiers avec de l'eau, et non mâchés, brisés ou écrasés avant d'être avalé. un copolymère d'acide méthacrylique éthylcellulose acétyltributylcitrate Polysorbate 80 Citrate de triéthyle Diméthicone Talc Gélatine Saccharose lauryl sulfate de sodium Dioxyde de titane Oxyde de fer Stabilité et recommandations Les capsules sont fournies dans un flacon en polyéthylène haute densité, avec un bouchon fileté en polypropylène. Il y a une pastille de déshydratant dans le bouchon. Les gélules doivent être distribués et stockés dans le récipient d'origine. Le patient doit être conseillé de garder la bouteille hermétiquement fermés. Conserver à température ambiante contrôlée (15-30 ° C). DISPONIBILITÉ DE PRÉSENTATION ENTOCORT 3 mg gélules sont des capsules de gélatine dure en deux parties avec un corps gris clair opaque et un capuchon rose opaque. La casquette est imprimée à l'encre noire CIR radiale. 3 mg Les capsules sont fournies dans un flacon en polyéthylène de 100 de haute densité. Demandes de renseignements: 1 800 668-6000 Les marques sont la propriété du groupe AstraZeneca. AstraZeneca Canada Inc. Mississauga, Ontario L4Y1M4 Budésonide présente des effets glucocorticoïdes typiques que l'administration sous-cutanée à des rats surrénalectomisés dépôt de glycogène induites dans le foie, l'augmentation du volume urinaire et de l'excrétion seulement légèrement affectée de sodium. Autoradiographie du corps entier chez des souris a montré budésonide et de ses métabolites ont un modèle de distribution similaire à d'autres glucocorticoïdes avec une grande distribution aux organes endocriniens. Les données provenant d'études précliniques montrent une élimination rapide du médicament dans toutes les espèces étudiées (rat, souris, lapin et chien). Cette élimination systémique rapide est attribuée à un métabolisme du foie, principalement par l'intermédiaire de voies oxydatives et réductrices. Non ou le métabolisme négligeable de budésonide a été trouvé dans les organes cibles tels que les poumons et la peau. Ceci est aussi en raison de faibles quantités de système enzymatique (cytochrome P450 3A) qui est responsable du métabolisme du budésonide dans ces organes. La pathogenèse de la maladie inflammatoire de l'intestin dans la maladie de manière générale, et la maladie de Crohn (CD), en particulier on ne sait pas. Cependant, les réponses immunitaires inflammatoires sont probablement des caractéristiques importantes. médicaments glucocorticostéroïdes ont le potentiel d'interagir avec de nombreux aspects de cette réponse, car ils ont un large éventail d'activités inhibitrices contre plusieurs types de cellules et de médiateurs. D'une importance dans le CD est probablement le blocage de l'influx de cellules inflammatoires, l'inhibition de la libération de médiateurs inflammatoires par le blocage de la voie de l'acide arachidonique, et le blocage des événements immunitaires cytokines médiée. L'activité intrinsèque du budésonide, mesurée par l'affinité pour le récepteur glucocorticoïde, est environ 15 fois supérieure à celle de la prednisolone. pharmacologie clinique et les données cliniques indiquent fortement que les capsules de budésonide, au moins en partie, agissent localement. Effet sur les paramètres hématologiques Les glucocorticoïdes augmentent les neutrophiles sanguins et diminuent les basophiles sanguins, les éosinophiles et les lymphocytes dans les 4 à 6 heures après l'administration à des volontaires sains. Ces effets sont dus à une redistribution temporaire des cellules avec les valeurs retour à la normale dans les 24 heures. Le traitement avec les capsules de budésonide en dose quotidienne de 3 à 15 mg pendant 8 semaines, et de 3 à 6 mg jusqu'à 1 an, affectent les cellules circulantes et les marqueurs inflammatoires systémiques (protéine C-réactive et orosomucoïde), dans une très faible mesure. Absorption et distribution Le site d'absorption de libération contrôlée iléale budésonide a été étudié chez des sujets sains et chez les patients atteints de la maladie de Crohn en utilisant inertes 111 pastilles en étiquetés comme marqueurs de transit intestinal. Ces études indiquent que le budésonide est libéré en continu lors du passage dans l'intestin grêle et le côlon ascendant. Dans une étude chez 8 sujets sains, 68% et 69% de budésonide totalement absorbée a été absorbé dans l'iléon et le côlon ascendant dans un état de jeûne et nourris, respectivement. Dans une autre étude chez 6 sujets sains, les valeurs d'absorption immédiatement avant et après le petit déjeuner était de 58% et 52%, respectivement. Dans une étude chez 6 patients atteints de la maladie de Crohn, 42% de budésonide, après l'administration après le petit déjeuner, a été absorbé dans l'iléon et le côlon ascendant. La valeur moyenne inférieure chez les patients par rapport à des sujets sains peut être expliqué par deux patients, où le temps de séjour dans l'iléon et le côlon ascendant était extrêmement courte (1,6 h) comparativement à une moyenne de 13,8 h et 17,3 h dans le reste des patients et des volontaires sains, respectivement. Le volume de distribution du budésonide chez des sujets sains (2,2 à 3,9 L / kg), et chez les patients avec CD (plage de 1,6 à 3,2 L / kg), est grande et la liaison aux protéines plasmatiques (85-90%) est étendue par rapport avec d'autres glucocorticostéroïdes synthétiques. Le volume libre de la distribution (à savoir le rapport entre le volume de distribution et de plasma gratuit) est élevé pour le budésonide. Cela reflète une affinité tissulaire élevée du composé. Métabolisme et Excrétion La demi-vie du budésonide après administration intraveineuse est 1.9-3.6 h chez les adultes et plus court, 1,5 h, chez les enfants. Chez les patients atteints de MC, la demi-vie plasmatique après administration intraveineuse est de 2,4 h (plage de 2/1 à 2/8 h). Après administration orale avec des gélules de budésonide, la demi-vie terminale moyenne pour le budésonide se situe entre 3,0 et 5,1 h, sans différence perceptible entre les patients et les sujets sains. Élimination de budésonide donnée sous forme de capsules de budésonide est le taux limité par son absorption, et les terminaux moyennes demi-vie de 4 heures. La clairance systémique du budésonide (0,9-1,4 L / min) est élevé par rapport à d'autres glucocorticostéroïdes. Après administration orale de capsules de budésonide, la disponibilité systémique chez des sujets sains est d'environ 10%, ce qui est similaire à l'administration orale de budésonide micronisé brut (6-13%) indiquant une absorption complète. Après une dose unique de capsules de budésonide chez les patients atteints de MC active, la disponibilité systémique est d'environ 20%. Après administration répétée pendant 8 semaines, la disponibilité systémique se rapproche de celle des sujets sains. Chez des volontaires qui ont inhalé budésonide tritié, 31,8 7,5% de la radioactivité rejetée a été retrouvée dans les urines (dans les 96 heures suivant l'administration) alors que pendant la même période, 15,1 4,3% de la radioactivité pourrait être récupérée dans les fèces. Chez les sujets qui ont pris le composé par voie orale, 45,0 5,0% a été retrouvée dans les urines, 29,6 2,5% dans les fèces. Pratiquement aucun budésonide inchangé excrété dans l'urine. Des études in vitro avec le foie humain ont montré que le budésonide est rapidement métabolisé en composés plus polaires que la molécule mère. Deux principaux métabolites ont été isolés et identifiés comme 6 b - hydroxybudesonide et 16 un - hydroxyprednisolone. L'activité glucocorticoïde de ces deux métabolites était au moins 100 fois inférieure à celle du composé parent, comme indiqué dans le test de l'oedème de l'oreille de rat. Aucune différence qualitative entre les in vitro et in vivo, les profils métaboliques ont pu être détectés. biotransformation Négligeable a été observée dans les poumons et le sérum des préparations humaines. Un programme toxicologique complète (aiguë, chronique, reproduction, mutagène et études de cancérogénicité) a été réalisée avec le budésonide après diverses voies d'administration, comme par voie orale, sous-cutanée, épicutanée et par inhalation. La plupart des études ont été réalisées chez le rat et le chien. La toxicité des capsules de budésonide, avec un accent sur le tractus gastro-intestinal, a été étudié chez des singes cynomolgus après administration répétée par voie orale. Les études de toxicité aiguë avec le budésonide après administration orale et sous-cutanée sont résumés dans le tableau 1. TABLEAU 1: La toxicité aiguë du budésonide chez les souris et les rats. Moyenne / haute dose - changement de poids du corps, légèrement réduit les niveaux de cortisol. Dose élevée - foie légèrement plus élevée et un poids inférieur surrénale, les niveaux de glucose élevés chez les femmes, les protéines plasmatiques élevés et une réduction de la cellularité chez les mâles. Tous les effets observés correspondaient à celles attendues lors de l'exposition prolongée glucocorticostéroïde. CIR - contrôlée Ileal sortie Études de tératologie et de reproduction Effets sur la grossesse Des doses quotidiennes de 20, 100 et 500 m g / kg de masse corporelle ont été administrées par voie sous cutanée à des rates gravides pendant les jours 6-15 de la gestation. Dans le groupe à dose élevée, tous les rats ont montré une condition générale détériorée notamment horripilation, somnolence, diminution de la consommation alimentaire et une diminution de gain de masse corporelle. Les pertes foetales a été augmentée et les masses de chiot a diminué par rapport au groupe de contrôle. La fréquence des anomalies foetales a également augmenté. Doses de plus de 100 m g / kg doit être considéré comme tératogène chez le rat. Des doses quotidiennes de 0,01, 0,05 et 0,1 à 0,25 mg / kg ont été administrées par inhalation à des rates gravides pendant les jours 6-15 de la gestation. A la dose la plus élevée d'une légère réduction significative du gain de poids fœtal a été observée, mais il n'y avait aucune preuve d'un effet sur le développement du fœtus au budésonide à tous les niveaux de dose. Des doses quotidiennes de 5, 25 et 125 m g / kg de masse corporelle ont été administrées par voie sous cutanée pendant les jours 6-18 de la gestation. Dans les groupes de doses faibles et moyennes, la consommation alimentaire et le gain de masse corporelle ont diminué au cours de la quatrième semaine de gestation. Certains ne ont également montré des signes de diarrhée et des saignements vaginaux. Dans le groupe à dose élevée, tout n'avorté à la fin de la période de gestation. Dans le groupe recevant une dose moyenne, une augmentation marquée de la fréquence des anomalies, principalement des défauts squelettiques a été observée. Le plus souvent, les défauts étaient crâne et des vertèbres. Effets sur la fertilité et la performance générale de la reproduction Pour évaluer l'effet du budésonide sur la fertilité et la reproduction en général, des doses quotidiennes de sous-cutanée de 0,01, 0,05, 0,19 m mol / kg ont été donnés aux hommes pendant 9 semaines avant et pendant l'accouplement. Les femelles ont reçu les mêmes doses pendant deux semaines avant, tout au long de la gestation et jusqu'à 21 jours après l'accouchement. La progéniture du groupe à dose élevée ont montré une diminution de la viabilité périnatale et post-natal. Les barrages ont montré une diminution du gain de masse corporelle. Budesonide montré aucune activité mutagène dans le / microsome test de la plaque Ames Salmonella ou dans le test du micronoyau de souris. Le potentiel cancérogène du budésonide a été évaluée dans les études de rat et de souris à long terme. Boisson chronique Étude de l'eau chez la souris Le budésonide a été administré dans l'eau de boisson pendant 91 semaines à trois groupes de la souris CD à des niveaux de 10, 50 et 200 m g / kg / jour, dose. Une diminution liée à la dose statistiquement significative de la survie a été noté chez les mâles seulement. Tous les autres critères d'évaluation étaient comparables dans tous les groupes. L'examen microscopique, une variété de lésions spontanées a été observée, qui ne sont pas liées au traitement. Aucun effet cancérogène. Étude potable chronique de l'eau (104 semaines) avec budésonide chez les rats Trois études de cancérogénicité chez le rat ont été réalisées. Dans la première étude, le budésonide a été administré pendant 104 semaines à des doses de 10, 25 et 50 m g / kg / jour. Une petite mais statistiquement significative augmentation des gliomes a été notée chez les animaux mâles du groupe à dose élevée. Ces résultats ont été considérés comme équivoques puisque le rat S-D est très variables en ce qui concerne l'incidence de gliomes spontanés. Pour élucider ces résultats, deux autres études 104 semaines de cancérogénicité avec budésonide 50 m g / kg / jour ont été réalisées, l'une utilisant des rats mâles S-D, et un en utilisant des rats mâles Fischer (qui ont une incidence plus faible et moins variable de gliomes). La prednisolone et l'acétonide de triamcinolone ont été utilisés comme glucocorticoïdes de référence dans les deux études. Les résultats de ces nouvelles études de cancérogénicité chez les rats mâles ne présentaient pas une incidence accrue de gliomes animaux traités au budésonide, par rapport à des contrôles simultanés ou référence glucocorticostéroïde groupes traités. En comparaison avec le contrôle simultané des rats mâles S-D il y avait aussi une incidence accrue de tumeurs du foie dans les moyennes et hautes doses groupes dans l'étude originale. Cette constatation a été confirmée dans les trois groupes de stéroïdes (budésonide, prednisolone, triamcinolone acétonide) dans l'étude de répétition chez les rats mâles S-D indiquant ainsi un effet de classe des glucocorticostéroïdes. Les effets toxicologiques sur le tractus gastro-intestinal Il existe peu d'effets toxiques apparents de faibles doses de budésonide indiquée sur le tractus gastro-intestinal qui, conjointement avec le foie, est un système d'organe corporel qui sera exposé à des concentrations élevées de budésonide après l'administration orale du médicament. L'administration orale de budésonide à des rats pendant 1 mois a révélé aucun effet indésirable sur le tractus gastro-intestinal à des doses allant jusqu'à 500 mg / kg, mais à 500 mg / kg atrophie de la rate et des glandes surrénales ont été notés, ainsi que des dépôts de graisse dans le foie, les effets typiques des un glucocorticoïde. A 5000 m g / kg, des ulcérations et des saignements du tractus gastro-intestinal ont été notées ainsi que la toxicité systémique prononcée. L'administration de budésonide, dans l'eau potable, à des rats pendant 3 mois, a révélé à l'autopsie, l'estomac change, y compris des zones surélevées blanches ou des nodules, des zones d'ulcère comme sombres, foyers foncé ou rouge foncé et les zones déprimées sombres parmi les femelles rats traités ( 50 à 700 mg / kg) et chez un mâle haut-dosées sur dix (700 mg / kg). Aucun changement n'a été noté chez les animaux de contrôle (des deux sexes). changements d'estomac similaires ont également été trouvés dans une étude sur l'eau potable de trois mois chez la souris. Aucun changement n'a été noté à 10 m g / kg, mais ces changements d'estomac ont été observées à 50 m g / kg chez les deux sexes. Cependant, aucune lésion de l'estomac ont été signalés chez les souris élevées dosés mâles (700 m g / kg). Quelques animaux témoins ont également été touchés. Dans une étude d'inhalation de 12 mois (dépôt principalement par voie orale / gastro-intestinal et l'absorption) chez le rat, l'examen histologique a révélé l'absence d'hyperplasie des canaux biliaires du foie à 50 m g / kg (dose élevée). Ceci est un effet glucocorticoïde depuis l'hyperplasie des canaux biliaires est une constatation normale chez le rat sénescent. Il n'y avait pas d'effets indésirables sur le tractus gastro-intestinal à 50 m g / kg. Budésonide administré par voie orale à des chiens pendant 1 mois a révélé une légère hypertrophie du foie avec dépôt accru de glycogène à 100 m g / kg. Aucun effet indésirable n'a été noté sur le tractus gastro-intestinal. poids du foie et dépôt de glycogène Une étude de 12 mois par voie orale par inhalation chez les chiens (des doses comprises entre 20-200 m g / kg) a augmenté à 200 m g / kg. Il n'y avait pas d'effets indésirables sur le tractus gastro-intestinal à tous les niveaux de dose. L'administration orale de 100-1000 m capsules g / kg / budésonide jour à des singes cynomolgus pendant 4 semaines n'a révélé aucun signe clinique lié au traitement. capsules de budésonide par voie orale à des singes cynomolgus pour 26 semaines divulgué aucun effet sur le tractus gastro-intestinal à des doses allant jusqu'à 5000 m g / kg / jour. Brogden RN, McTavish D. Budesonide: Une étude actualisée de ses propriétés pharmacologiques et l'efficacité thérapeutique dans l'asthme et la rhinite. 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